ЭКО от трех ро­ди­те­лей: про­рыв в об­ла­сти вспо­мо­га­тель­ных ре­про­дук­тив­ных тех­но­ло­гий?

Ко­гда в ап­ре­ле 2016 го­да док­тор Джон Джанг из Цен­тра ре­про­дук­ции «Но­вая На­деж­да» в Нью-Йор­ке (США) впер­вые за­явил о том, что бла­го­да­ря их уси­ли­ям в ми­ре ро­дил­ся пер­вый ре­бе­нок, за­ча­тый с по­мо­щью тех­но­ло­гии ЭКО от трех ро­ди­те­лей, уче­ные за­би­ли тре­во­гу. Од­ни бы­ли обес­по­ко­е­ны эти­че­ской сто­ро­ной дан­но­го во­про­са, дру­гие — ме­ди­цин­ской. Од­на­ко, спу­стя ме­ся­цы жар­ких де­ба­тов, в ап­ре­ле 2017 го­да ко­ман­да док­то­ра Д. Джан­га опуб­ли­ко­ва­ла ста­тью в жур­на­ле Reproductive Biomedicine Online, где бо­лее по­дроб­но рас­ска­за­ла об этом кли­ни­че­ском слу­чае [1]. Од­на­ко, как ми­ни­мум один во­прос все рав­но оста­вал­ся ак­ту­аль­ным: по­вли­я­ет ли этот ме­тод за­ча­тия на здо­ро­вье ре­бен­ка в от­да­лен­ном бу­ду­щем?

Итак, что же из се­бя пред­став­ля­ет тех­ни­ка ЭКО от трех ро­ди­те­лей? Дан­ная ма­ни­пу­ля­ция поз­во­ля­ет «сов­ме­стить» ге­не­ти­че­ский ма­те­ри­ал трех че­ло­век — ДНК от­ца, ДНК ма­те­ри и ми­то­хон­дри­аль­ную ДНК (мтДНК) до­но­ра яй­це­клет­ки — с тем, чтобы по­лу­чить здо­ро­вый эм­бри­он. Му­та­ции в мтДНК обыч­но при­во­дят к тя­же­лым ми­то­хон­дри­аль­ным за­боле­ва­ни­ям та­ким как мы­шеч­ная дис­тро­фия, амио­тро­фи­че­ский ла­те­раль­ный скле­роз и др. По­сколь­ку мтДНК на­сле­ду­ет­ся ре­бен­ком толь­ко из яй­це­клет­ки, рас­по­ла­га­ясь при этом в ци­то­плаз­ме клет­ки, то есть вне яд­ра, то де­ти жен­щи­ны — но­си­те­ля ми­то­хон­дри­аль­но­го за­боле­ва­ния име­ют очень вы­со­кий риск раз­ви­тия дан­ных па­то­ло­гий. Та­ким об­ра­зом, про­це­ду­ра ЭКО от трех ро­ди­те­лей пред­став­ля­ет со­бой ме­тод ВРТ, при ко­то­ром де­фект­ная ми­то­хон­дрия ма­те­ри за­ме­ня­ет­ся на здо­ро­вую до­нор­скую, при этом ге­не­ти­че­ский ма­те­ри­ал, со­дер­жа­щий­ся в яд­ре яй­це­клет­ки, оста­ет­ся нетро­ну­тым. Кро­ме то­го, ес­ли при этом про­во­дить от­бор эм­бри­о­нов по по­лу, вы­би­рая толь­ко здо­ро­вые эм­бри­о­ны муж­ско­го по­ла, то мож­но пол­но­стью предот­вра­тить пе­ре­да­чу ми­то­хон­дри­аль­ных за­боле­ва­ний по­сле­ду­ю­щим по­ко­ле­ни­ям в се­мье [2]. В слу­чае, о ко­то­ром ра­пор­то­ва­ли аме­ри­кан­ские вра­чи-уче­ные, ко­ман­да док­то­ра Д. Джан­га уда­ли­ла из здо­ро­вой до­нор­ской яй­це­клет­ки яд­ро, за­ме­нив его яд­ром из яй­це­клет­ки па­ци­ент­ки, ко­то­рая яв­ля­лась но­си­те­лем ред­ко­го нев­ро­ло­ги­че­ско­го за­боле­ва­ния — син­дро­ма Лея — оста­вив та­ким об­ра­зом нетро­ну­той мтДНК до­но­ра [1]. Син­дром Лея яв­ля­ет­ся на­след­ствен­ным за­боле­ва­ни­ем цен­траль­ной нерв­ной си­сте­мы из груп­пы ми­то­хон­дри­аль­ных эн­це­фа­ло­ми­е­ло­па­тий, обу­слов­лен­ным на­ру­ше­ни­ем об­ме­на ти­а­ми­на и про­яв­ля­ю­ще­е­ся в ран­нем дет­ском воз­расте симп­то­ма­ми по­ра­же­ния се­ро­го ве­ще­ства го­лов­но­го и спин­но­го моз­га. По­сле ма­ни­пу­ля­ций с яй­це­клет­ка­ми эм­брио­ло­ги опло­до­тво­ри­ли по­лу­чен­ную яй­це­клет­ку спер­мой му­жа и, по­лу­чив эм­бри­он, под­са­ди­ли его в мат­ку па­ци­ент­ки. В ап­ре­ле 2016 го­да па­ци­ент­ка ро­ди­ла маль­чи­ка. Од­на­ко, ав­то­ры упо­ми­на­ют о том, что в про­цес­се про­ве­де­ния дан­ной про­це­ду­ры ма­лая часть «боль­ной» ДНК все рав­но бы­ла пе­ре­не­се­на в до­нор­скую яй­це­клет­ку, что бы­ло, по су­ти, неиз­беж­ным. Бу­дет ли это иметь от­да­лен­ные по­след­ствия для здо­ро­вья ре­бен­ка в бу­ду­щем — от­кры­тый во­прос. Неко­то­рые уче­ные пред­по­ла­га­ют, что да­же сле­ды ма­те­рин­ской «боль­ной» мтДНК мо­гут стать при­чи­ной непра­виль­ной ра­бо­ты здо­ро­вой до­нор­ской мтДНК. Про­цент по­вре­жден­ных ми­то­хон­дрий мо­жет ва­рьи­ро­вать­ся в за­ви­си­мо­сти от тка­ни. Zhang et al. (2017) пи­шут о том, что в мо­че рож­ден­но­го маль­чи­ка об­на­ру­жи­ва­ет­ся толь­ко 2% кле­ток с ма­те­рин­ской мтДНК, од­на­ко в ис­се­чен­ной край­ней пло­ти их уже 9%. На­у­ке неиз­вест­но, ка­кое ко­ли­че­ство «боль­ных» ми­то­хон­дрий мо­жет при­ве­сти к раз­ви­тию кли­ни­че­ски зна­чи­мых симп­то­мов ми­то­хон­дри­аль­но­го за­боле­ва­ния у ре­бен­ка, ко­то­рый яв­ля­ет­ся но­си­те­лем ге­не­ти­че­ско­го ма­те­ри­а­ла от двух жен­щин. Од­на­ко, в ис­сле­до­ва­нии на мы­шах бы­ло по­ка­за­но, что та­кая «смесь» ми­то­хон­дрий мо­жет при­ве­сти к ма­ни­фе­ста­ции нев­ро­ло­ги­че­ских за­боле­ва­ний или ме­та­бо­ли­че­ских на­ру­ше­ний [3]. К со­жа­ле­нию, дан­ный кли­ни­че­ский слу­чай не поз­во­лит про­сле­дить от­да­лен­ные по­след­ствия этой про­це­ду­ры в от­но­ше­нии здо­ро­вья маль­чи­ка: ро­ди­те­ли ре­бен­ка от­ка­за­лись от про­ве­де­ния по­сле­ду­ю­щих ана­ли­зов и те­сти­ро­ва­ния функ­ций ми­то­хон­дрий их сы­на при от­сут­ствии на то ме­ди­цин­ский по­ка­за­ний. Мно­гие уче­ные вы­ска­зы­ва­ют оправ­дан­ные опа­се­ния, что, воз­мож­но, они слиш­ком силь­но спе­шат за­явить об этой тех­ни­ке как об эф­фек­тив­ном ме­то­де ле­че­ния для сво­их па­ци­ен­тов в то вре­мя, по­ка они еще очень ма­ло зна­ют о том, ка­ко­вы бу­дут от­да­лен­ные ис­хо­ды ЭКО от трех ро­ди­те­лей. «Мы не зна­ем, без­опас­на ли эта тех­ни­ка,» — го­во­рит уче­ный-био­э­тик из уни­вер­си­те­та Вис­кон­син-Мэ­ди­сон Alta Charao. При этом док­тор Джанг за­яв­ля­ет, что они обя­за­тель­но про­дол­жат те­сти­ро­ва­ние дан­ной ме­то­ди­ки с ис­поль­зо­ва­ни­ем яй­це­кле­ток па­ци­ен­ток в воз­расте от 42 до 47 лет. Его ко­ман­да пла­ни­ру­ет ис­сле­до­вать, мо­жет ли ми­то­хон­дрия из здо­ро­вой яй­це­клет­ки бо­лее мо­ло­до­го до­но­ра сти­му­ли­ро­вать спо­соб­ность к опло­до­тво­ре­нию и нор­маль­но­му раз­ви­тию яй­це­клет­ки бо­лее зре­лой жен­щи­ны.

Од­на­ко, в по­след­ние два го­да не толь­ко в США ста­ли ак­тив­но осва­и­вать эту тех­но­ло­гию. В на­ча­ле фев­ра­ля 2015 го­да по­дав­ля­ю­щее боль­шин­ство Па­ла­ты об­щин Ве­ли­ко­бри­та­нии про­го­ло­со­ва­ло за раз­ре­ше­ние уче­ным про­во­дить даль­ней­шие ис­сле­до­ва­ния по тех­ни­ке за­ме­ны ми­то­хон­дри­аль­ной ДНК. Та­ким об­ра­зом, Ве­ли­ко­бри­та­ния ста­ла пер­вой стра­ной в ми­ре, в ко­то­рой был ле­га­ли­зо­ван дан­ный ме­тод для ис­поль­зо­ва­ния в кли­ни­че­ской прак­ти­ке [2].

Со­глас­но по­след­не­му ис­сле­до­ва­нию, ко­то­рое бы­ло опуб­ли­ко­ва­но в ав­то­ри­тет­ном жур­на­ле New England Journal of Medicine, око­ло 2500 жен­щин Ве­ли­ко­бри­та­нии нуж­да­ют­ся в ми­то­хон­дри­аль­ном до­нор­стве. Ан­глий­ские уче­ные под­счи­та­ли, что ЭКО от трех ро­ди­те­лей поз­во­лит каж­дый год предот­вра­щать бо­лее 150 слу­ча­ев тя­же­лых ред­ких за­боле­ва­ний у де­тей в их стране.

Как из­вест­но, в Рос­сии дан­ный ме­тод по­ка не на­шел свое при­ме­не­ние. По­это­му вра­чам-ре­про­дук­то­ло­гам при­хо­дит­ся уси­лен­но ис­кать дру­гие ме­то­ды «улуч­ше­ния» ма­те­рин­ских яй­це­кле­ток с це­лью уве­ли­че­ния шан­сов на успеш­ное ЭКО и рож­де­ние здо­ро­во­го ре­бен­ка. В 2017 го­ду в жур­на­ле Gynecologic and Obstetric Investigation бы­ли опуб­ли­ко­ва­ны ре­зуль­та­ты весь­ма ин­те­рес­но­го кли­ни­че­ско­го ис­сле­до­ва­ния, про­ве­ден­но­го на ба­зе Вен­ско­го ме­ди­цин­ско­го уни­вер­си­те­та в Ав­стрии [4]. Ис­сле­до­ва­те­ли за­яви­ли о том, что они на­шли пре­па­рат, ко­то­рый мо­жет до­сто­вер­но улуч­шать ка­че­ство яй­це­кле­ток и, со­от­вет­ствен­но, ка­че­ство по­лу­чен­ных эм­бри­о­нов в цик­лах ЭКО. В об­щей слож­но­сти в ис­сле­до­ва­ние бы­ло вклю­че­но 100 жен­щин, ко­то­рым про­во­ди­ли ЭКО или ИКСИ в Вен­ском ме­ди­цин­ском уни­вер­си­те­те в пе­ри­од с 2013 по 2015 год. Участ­ниц ран­до­ми­зи­ро­ва­ли на две рав­ные груп­пы: до сти­му­ля­ции яич­ни­ков пред­ста­ви­тель­ни­цам пер­вой груп­пы на­зна­чи­ли ком­плекс мик­ро­нут­ри­ен­тов ─ фо­ли­е­вую кис­ло­ту (800 мкг), ан­ти­ок­си­дан­ты се­лен (70 мкг), ви­та­мин Е (30 мг) и ка­те­хи­ны (4 мг); а так­же гли­ц­ир­ри­зин (12 мг), ди­о­с­ге­нин (32 мг), экс­тракт да­ми­а­ны (90 мг) и оме­га-3 жир­ные кис­ло­ты (500 мг); все эти ком­по­нен­ты па­ци­ент­кам вы­пи­са­ли в со­ста­ве пре­па­ра­та «ПРОфертил фимейл». Жен­щи­нам из вто­рой (кон­троль­ной) груп­пы про­пи­са­ли толь­ко фо­ли­е­вую кис­ло­ту в су­точ­ной до­зе 400 мкг. Пре­па­ра­ты ре­ко­мен­до­ва­ли при­ни­мать не ме­нее 28 дней, но не бо­лее 56 дней до сти­му­ля­ции яич­ни­ков. Для по­след­ней па­ци­ент­кам вво­ди­ли 10 тыс. МЕ ХГЧ, а спу­стя 35 ч про­во­ди­ли про­це­ду­ру за­бо­ра яй­це­кле­ток. Для опло­до­тво­ре­ния ис­поль­зо­ва­ли стан­дарт­ные ме­то­ди­ки ЭКО/ИКСИ. Пе­ре­нос эм­бри­о­нов про­во­ди­ли на 3 или 5 дни по­сле за­бо­ра яй­це­кле­ток. Для под­дер­жа­ния лю­те­и­но­вой фа­зы всем па­ци­ент­кам на­зна­чал­ся про­ге­сте­рон (ин­тра­ва­ги­наль­но) в су­точ­ной до­зе 600 мг.

Обе груп­пы жен­щин по ко­ли­че­ству за­бран­ных и опло­до­тво­рён­ных яй­це­кле­ток ста­ти­сти­че­ски зна­чи­мо не раз­ли­ча­лись. Од­на­ко, в груп­пе па­ци­ен­ток, при­ни­мав­ших ком­плекс ПРОфертил фимейл, эм­бри­о­нов вы­со­ко­го ка­че­ства бы­ло по­лу­че­но в 1,6 ра­за боль­ше, чем сре­ди тех, кто при­ни­мал толь­ко фо­ли­е­вую кис­ло­ту ─ 58 про­тив 36% (ОР 1,6; 95% ДИ 1−2,6). Кро­ме то­го, бы­ло уста­нов­ле­но, что ча­сто­та на­ступ­ле­ния бе­ре­мен­но­сти у па­ци­ен­ток из пер­вой груп­пы так­же бы­ла вы­ше, чем у участ­ниц из вто­рой груп­пы ─ 40% про­тив 26% (ОР 1,5; 95% ДИ 0,8−2,9), хо­тя раз­ли­чия и ока­за­лись ста­ти­сти­че­ски не зна­чи­мы­ми.

Влияние препарата ПРОфертил фимейл на частоту оплодотворения (66,7% против 42,9%)**

Основная группа: прием PROFERTIL^® FEMALE в течение минимум 28 дней до начала стимуляции яичников в цикле ВРТ (стандартное ЭКО или ИКСИ). Контрольная группа: прием 400 мг. фолиевой кислоты в течение минимум 28 дней до стимуляции яичников в цикле ВРТ (стандартное ЭКО или ИКСИ).
1-я цель исследования: оценить различия в качестве эмбрионов.
2-я цель исследования: оценить частоту наступления беременности в разных группах.

Влияние препарата ПРОфертил фимейл на частоту наступления клинической беременности (40% против 26%)***

Приём препарата PROFERTIL^® female увеличивает частоту беременностей, определяемых по биохимическому анализу крови, несмотря на более высокий средний возраст в группе исследуемого препарата.

Влияние препарата ПРОфертил фимейл на качество эмбрионов (58% против 36%)****

Отмечается повышение качества эмбрионов при приёме препарата PROFERTIL^® female, несмотря на больший средний возраст участниц исследования.

---

Та­ким об­ра­зом, ис­сле­до­ва­те­ли про­де­мон­стри­ро­ва­ли, что при­ём ком­плек­са ПРОфертил фимейл пе­ред сти­му­ля­ци­ей ову­ля­ции в цик­ле ВРТ в срав­не­нии с при­ё­мом од­ной толь­ко фо­ли­е­вой кис­ло­ты был го­раз­до бо­лее ре­зуль­та­ти­вен и поз­во­лял по­лу­чить эм­бри­он вы­со­ко­го ка­че­ства, а, сле­до­ва­тель­но, и бо­лее вы­со­кие шан­сы на успеш­ную бе­ре­мен­ность. Ре­зуль­та­ты, кста­ти, ни­сколь­ко не уди­ви­тель­ные, ес­ли учи­ты­вать тот факт, что при сти­му­ля­ции ову­ля­ции, в от­ли­чие от есте­ствен­но­го цик­ла, со­зре­ва­ют до 12 яй­це­кле­ток, и каж­дой из них необ­хо­ди­мо за­па­стись ве­ще­ства­ми, необ­хо­ди­мы­ми для раз­ви­тия на на­чаль­ном эта­пе эм­брио­ге­не­за. Оче­вид­но, что ком­плекс мик­ро­нут­ри­ен­тов с 800 мкг фо­ли­е­вой кис­ло­ты в ви­де стан­дар­ти­зи­ро­ван­ной пи­ще­вой до­бав­ки ПРОфертил фимейл в дан­ной си­ту­а­ции стал бо­лее ра­цио­наль­ным ре­ше­ни­ем, чем про­сто до­та­ция фо­ли­е­вой кис­ло­ты в до­зе 400 мкг.

ПРОфертил фимейл — пер­вый ле­чеб­ный пи­ще­вой про­дукт (FSMP, Food for Special Medical Purposes) с до­ка­зан­ной эф­фек­тив­но­стью для улуч­ше­ния фер­тиль­но­сти жен­щин

---

Спи­сок ис­поль­зо­ван­ной ли­те­ра­ту­ры:
1. Zhang J. et al. Live birth derived from oocyte spindle transfer to prevent mitochondrial disease // Reprod. Biomed. Online. 2017. Vol. 34, № 4. P. 361−368.
2. Zhang X., Wang S. From the first human gene-editing to the birth of three-parent baby // Sci. China Life Sci. 2016. Vol. 59, № 12. P. 1341−1342.
3. Wallace D.C., Chalkia D. Mitochondrial DNA genetics and the heteroplasmy conundrum in evolution and disease // Cold Spring Harb Perspect Biol. 2013. Vol. 5: a021220.
4. Nouri K. et al. The Impact of a Standardized Oral Multinutrient Supplementation on Embryo Quality in in vitro Fertilization/Intracytoplasmic Sperm Injection: A Prospective Randomized Trial // Gynecol Obstet Invest. 2017. Vol. 82. P. 8−14.